Vitrakvi (Larotrectinib) para el cáncer en adultos y niños

Vitrakvi (larotrectinib) es un medicamento contra el cáncer que recibió la aprobación acelerada de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso con tumores sólidos avanzados en niños o adultos con proteínas de fusión NTRK. Se ha encontrado que tiene una alta tasa de respuesta y beneficios duraderos para muchos. A diferencia de muchos medicamentos para el cáncer que están diseñados para usarse con tipos específicos de cáncer, Vitrakvi puede funcionar en muchos tipos diferentes.

Aproximadamente el 1 por ciento de los tumores sólidos (pero hasta el 60 por ciento de algunos tumores en niños) contienen un cambio genético conocido como fusión de genes del receptor de quinasa neutrófica (NTRK). Larotrectinib es un inhibidor selectivo de la quinasa del receptor de tropomiosina (TRK) que bloquea la acción de las proteínas de fusión NTRK que conducen a la señalización incontrolada de TRK y al crecimiento tumoral. Además de los beneficios, los efectos secundarios suelen ser leves en comparación con muchos otros tratamientos contra el cáncer.

Usos

Vitrakvi está indicado para adultos y niños que tienen la fusión del gen NTRK sin una mutación de resistencia adquirida conocida, que tienen cáncer metastásico o cáncer localmente avanzado (para el cual la cirugía sería desfigurante) y para los cuales no existen tratamientos alternativos satisfactorios (o si el el cáncer ha progresado después de estos tratamientos).

El diagnóstico de la fusión génica se puede hacer en la secuenciación de próxima generación (ver más abajo). Es esta «huella digital» genética específica la que determina quién puede responder al medicamento, lo que convierte a Vitrakvi en una terapia dirigida para el cáncer.

Tipos de cancer

Si bien un promedio del 1 por ciento de los tumores sólidos contiene proteínas de fusión NTRK, la incidencia del gen de fusión puede ser tan alta como 60 por ciento o más en algunos tipos de tumores raros, como el fibrosarcoma infantil y los tumores de las glándulas salivales. Si bien el uno por ciento puede parecer un número pequeño, el gen de fusión se ha encontrado en una amplia gama de tipos de tumores, que representan una gran cantidad de personas.

En los estudios que llevaron a la aprobación, los tipos de cáncer que fueron tratados (y cuántas veces fueron tratados) con larotrectinib incluyeron una variedad de tumores diferentes.

¿Cómo se usa?

Vitrakvi se administra dos veces al día, ya sea como cápsulas o como solución oral. La dosis para adultos es de 100 mg dos veces al día, y esto se continúa hasta que progresa un tumor o los efectos secundarios limitan el tratamiento.

Estudios de investigación

Vitrakvi fue aprobado como resultado de tres ensayos clínicos en adultos y niños que demostraron una eficacia marcada.

Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine observó a 55 adultos y niños de 4 meses a 76 años. En este estudio, la tasa de respuesta fue del 75 por ciento (por una revisión radiológica independiente) y del 80 por ciento según el investigador de la respuesta. Todavía no se sabe cuánto tiempo continuará la respuesta, ya que la mediana de la duración de la respuesta (la cantidad de tiempo después de la cual el 50 por ciento de los cánceres habría progresado y el 50 por ciento aún estaría controlado) no se alcanzó a los 8,3 meses de seguimiento.

El grado de respuesta varió, con 13 por ciento de respuestas completas, 62 por ciento de respuestas parciales y 9 por ciento con enfermedad estable. Más de la mitad de las personas permanecieron libres de progresión después de un año.

Cuando se inició el medicamento por primera vez, el tiempo promedio antes de que la respuesta fuera evidente fue de 1,8 meses.

Si bien las respuestas como estas pueden no parecer importantes para algunos, es importante tener en cuenta cómo esto difiere de los tratamientos tradicionales como la quimioterapia. Con la quimioterapia, la mayoría de las personas tardarían unos 6 meses en progresar con los casos de cáncer avanzado.

Estudio pediátrico

Otro estudio publicado en Lancet Oncology analizó la efectividad de larotrectinib en bebés, niños y adolescentes entre 1 mes y 21 años, y encontró una tasa de respuesta del 90 por ciento en los niños que tenían tumores con el gen de fusión.

Esto fue notable, ya que todos estos niños tenían tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados o tumores cerebrales / medulares que habían progresado, recaído o no habían respondido en absoluto a las terapias disponibles actualmente.

Los niños que fueron tratados pero no tenían el gen de fusión no tuvieron una respuesta objetiva.

Si bien la mayoría de las personas estudiadas tenían tumores metastásicos, dos de los niños tenían fibrosarcoma infantil no metastásico pero localmente avanzado, en el cual la terapia convencional resultaría en la pérdida de una extremidad. Los tumores en estos niños se redujeron lo suficiente como para poder someterse a una cirugía para preservar las extremidades con intención curativa, y se mantuvieron libres de cáncer después de 6 meses de seguimiento.

Hay varios ensayos clínicos respaldados por el Instituto Nacional del Cáncer en curso que estudian aún más el medicamento y sus efectos sobre los diferentes tipos y etapas del cáncer.

Cómo mutan los genes

Las terapias dirigidas son medicamentos que se dirigen a vías o receptores específicos que un cáncer utiliza para crecer. Estas terapias difieren de los medicamentos de quimioterapia (medicamentos diseñados para eliminar las células que se dividen rápidamente) en que se dirigen específicamente al cáncer. Por esta razón, las terapias dirigidas a menudo tienen menos efectos secundarios que la quimioterapia.

Genes

Nuestro ADN está formado por cromosomas, y en estos cromosomas hay miles de genes. Los genes pueden considerarse como un «código» que se utiliza para crear todo, desde el color de los ojos hasta las proteínas involucradas en el crecimiento de las células.

Mutaciones

En las mutaciones, se pueden insertar, eliminar o reorganizar diferentes «letras» para que este código deletree un mensaje incorrecto para hacer una proteína. En los genes de fusión, parte de un gen se fusiona con otro gen. Hay dos tipos de estos cambios genéticos asociados con el cáncer, que incluyen:

  • mutaciones hereditarias o de la línea germinal, que son genes anormales con los que una persona nace. Algunos de estos pueden predisponer a alguien al desarrollo del cáncer. (Un ejemplo son las mutaciones del gen BRCA asociadas con el cáncer de seno).
  • mutaciones adquiridas o somáticas, que son cambios que ocurren después del nacimiento en reacción a carcinógenos ambientales, o simplemente debido a los procesos metabólicos normales de las células. Cuando se producen cambios genéticos en los genes que codifican proteínas que controlan el crecimiento de las células cancerosas (mutaciones impulsoras), se puede desarrollar un cáncer.

Genes de cáncer

Las mutaciones en dos tipos de genes pueden conducir al desarrollo de cáncer (y, a menudo, los cambios genéticos en ambos están presentes).

Dos tipos de genes que conducen al cáncer

  1. Genes supresores de tumores
  2. Oncogenes

Los genes supresores de tumores codifican proteínas que reparan el ADN dañado en las células o eliminan la célula si no puede repararse. Cuando no se reparan, estas células pueden convertirse en células cancerosas. Los genes supresores de tumores a menudo son autosómicos recesivos, lo que significa que ambas copias deben mutarse o cambiarse para que ocurra el riesgo de cáncer. Los genes BRCA son ejemplos de genes supresores de tumores.

Los oncogenes a menudo son autosómicos dominantes y están involucrados en el crecimiento y la división de las células. Cuando estos genes son anormales, se pueden visualizar como proteínas de control para presionar el acelerador de un automóvil (manteniendo la división celular) sin detenerse.

Modo de acción

Mientras que muchas terapias dirigidas apuntan a mutaciones específicas en las células cancerosas (que posteriormente codifican proteínas anormales), Vitrakvi se dirige a proteínas que surgen de una fusión del gen del receptor neurotrófico tirosina quinasa (NTRK).

Las quinasas receptoras de tropomiosina (TRK) son un grupo de proteínas de señalización que participan en el crecimiento de las células. Cuando los genes que producen estas proteínas se fusionan de manera anormal con otro gen, el gen puede «activarse», lo que da como resultado señales que hacen que crezca un cáncer.

Larotrectinib puede inhibir estas señales anormales para que el cáncer ya no crezca. En la actualidad, larotrectinib es el único inhibidor selectivo de TRK que se está estudiando.

Medicina de precisión

Las drogas como Vitrakvi (larotrectinib) son un componente importante de lo que se llama medicina de precisión. La medicina de precisión es un enfoque que analiza información específica sobre el tumor de una persona (como los cambios genéticos discutidos anteriormente) para diagnosticar y tratar el cáncer. Esto contrasta con el enfoque de «talla única» para el tratamiento del cáncer según el tipo de célula sola.

El número de personas con cáncer que podrían beneficiarse de la medicina de precisión varía según el tipo de tumor, pero se estima que todas las terapias de medicina de precisión combinadas (incluida larotrectinib) actualmente pueden funcionar en hasta un 40 por ciento a 50 por ciento de las personas en general.

Las opciones de tratamiento de medicina de precisión generalmente se evalúan según el tipo de tumor, pero ahora esto está cambiando. Keytruda (pembrolizumab) fue el primer tratamiento de medicina de precisión utilizado en todos los tipos de cáncer, y ahora larotrectinib es el segundo.

Perfil Molecular

Para saber si alguien con cáncer podría beneficiarse de la medicina de precisión, es importante tener en cuenta no solo el tipo o subtipo del cáncer, sino también los cambios moleculares y genéticos subyacentes que están presentes. Por ejemplo, las pruebas moleculares (perfil genético) de los cánceres de pulmón ahora se recomiendan para la mayoría de las personas a las que se les diagnostica la enfermedad (cualquier persona que tenga cáncer de pulmón de células no pequeñas).

Secuenciación de próxima generación

Si bien las pruebas de mutaciones genéticas específicas pueden realizarse para cánceres específicos, la detección de cambios genéticos en tumores como el gen de fusión NTRK requiere la secuenciación de la próxima generación. Esta prueba es mucho más exhaustiva y busca mutaciones, amplificación génica y fusiones (como las fusiones TRK) que pueden ser identificables por los medicame

Fuentes

  • Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine. 2018;378(8):731-739. DOI:10.1056/nejmoa1714448

  • Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2018;19(5):705-714. DOI:10.1016/s1470-2045(18)30119-0

  • Laetsch TW, DuBois SG, Mascarenhas L, et al. Larotrectinib for paediatric solid tumours harbouring NTRK gene fusions: phase 1 results from a multicentre, open-label, phase 1/2 study. The Lancet Oncology. 2018;19(5):705-714. DOI: 10.1016/s1470-2045(18)30119-0

  • U.S. Food and Drug Administration. FDA Approves Larotrectinib for Solid Tumors with NTRK Gene Fusions.

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