Pruebas genéticas y el futuro del tratamiento del cáncer de próstata

Cinco nuevos tratamientos que prolongan la vida: Provenge , Zytiga , Xtandi, Xofigo y Jevtana, han estado disponibles para tratar el cáncer de próstata en los últimos cinco años. Afortunadamente, los viejos tratamientos de reserva como la radiación, el lupron y el taxotere también siguen siendo efectivos. En general, el cáncer de próstata progresa bastante lentamente, lo que significa que la mortalidad puede posponerse por un período de tiempo muy largo.

A pesar de todos estos aspectos esperanzadores, 28,000 hombres sucumben al cáncer de próstata cada año. En la mayoría de los casos, la mortalidad ocurre porque el cáncer finalmente se vuelve resistente a todos los tratamientos estándar enumerados anteriormente. Si esto ocurre, el siguiente paso lógico es considerar tratamientos fuera de la etiqueta, como medicamentos aprobados por la FDA para otros tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de riñón o cáncer de pulmón. El problema es la selección entre tantas opciones. Si vas a disparar en la oscuridad, ¿qué arma debes elegir?

Agentes no autorizados: la historia de un paciente

La búsqueda de un agente efectivo fuera de etiqueta puede tener un gran pago si tienes suerte. Desde la perspectiva de la FDA, un medicamento aprobado puede usarse para un uso no aprobado cuando un proveedor de atención médica considera que es médicamente apropiado para su paciente, ya sea porque no hay un medicamento aprobado para tratar la afección dada o porque un paciente ha intentado todo aprobado tratamientos sin ver resultados.

Déjame relatar la historia de Bill. Fue diagnosticado por primera vez a fines de 2010 con un PSA de 4.2 y un puntaje de Gleason de 3 + 4 y fue tratado con cirugía para extirpar la próstata. El primer signo de más problemas fue que su informe de patología mostró cáncer fuera del borde de la próstata. Su puntaje de Gleason también se mejoró a 4 + 5 = 9, y su PSA nunca cayó a cero después de que se extirpó la próstata.

En marzo de 2011, se sometió a radiación dirigida al área del cuerpo donde solía estar la próstata, pero el PSA solo permaneció bajo durante un breve período de tiempo. Luego comenzó Lupron, pero su tumor se volvió resistente en un año. Durante los siguientes tres años, recibió tratamiento con los medicamentos enumerados anteriormente, Provenge, Zytiga, Xtandi y Taxotere. Para el verano de 2014, su cáncer se extendió ampliamente por toda la médula ósea. Tratamiento con Xofigocomenzó en febrero de 2014. Desafortunadamente, desarrolló insuficiencia progresiva de la médula ósea, un desarrollo común en hombres con cáncer de próstata no controlado. Su producción de glóbulos rojos estaba tan deteriorada que solo podía mantenerse vivo con transfusiones de sangre mensuales. Cuando se detuvo el Xofigo en agosto de 2014, el PSA había aumentado a más de 120. La posibilidad de Bill de vivir otros seis meses era menos de uno de cada 10.

Hasta este punto, otro médico manejaba su caso. Justo antes de que cambiara la supervisión de su atención médica a mi consultorio, su médico anterior le dio a Bill un medicamento fuera de etiqueta llamado Mekinist. Mekinist es una píldora aprobada por la FDA para el melanoma metastásico. Dado que el uso para el cáncer de próstata (uso no indicado en la etiqueta) no está cubierto por el seguro, Bill compró la píldora a un costo de $ 10,000 por mes. Sin embargo, su inversión valió la pena. En diciembre de 2014, el PSA cayó a 18.96, su médula ósea comenzó a funcionar nuevamente y ya no necesitaba más transfusiones de sangre.

La salud de Bill mejoró tanto que regresó a su trabajo a tiempo completo e incluso realizó frecuentes viajes con su familia a Europa y a varios lugares en los EE. UU. Durante los próximos dos años. El Mekinist fue bien tolerado sin ningún efecto secundario notable. Desafortunadamente, su cáncer de próstata finalmente se volvió resistente a Mekinist y el cáncer comenzó a progresar. Nuestros esfuerzos intensivos para encontrar otra bala mágica fuera de etiqueta no tuvieron éxito y sucumbió a la enfermedad a principios de 2016.

Mekinist de Bill fue una elección afortunada increíble. Después de mostrar una respuesta tan buena al cáncer, incluso pudo convencer a su compañía de seguros de que cubriera el costo. El logro de una remisión del cáncer en una etapa tan tardía de la enfermedad es realmente notable, un testimonio de los productos innovadores que se están desarrollando en la industria farmacéutica. Dado que se están desarrollando muchos agentes nuevos, las probabilidades de que se repita la buena fortuna, como el caso de Bill, están mejorando.

Pruebas genéticas: un medio para la selección inteligente

El problema ahora es que hay una gran cantidad de nuevos agentes aprobados en todos los diferentes tipos de cáncer. ¿Cómo sabes qué agente elegir? Hemos tratado de dar Mekinist a algunos otros pacientes, pero sin ningún beneficio visible contra el cáncer. Esto no es sorprendente teniendo en cuenta que el cáncer de próstata no es una sola enfermedad. Durante mucho tiempo hemos observado una amplia variación en la forma en que los pacientes responden a diferentes agentes. Sin embargo, hay otra área de rápido progreso tecnológico que puede ayudarnos a clasificar pacientes para terapias específicas. El advenimiento de las pruebas genéticas de las células tumorales finalmente puede poner fin a la era de elegir tratamientos al azar.

La idea es seleccionar el tratamiento mediante la identificación del perfil genético de las células cancerosas mediante secuenciación génica. El crecimiento celular descontrolado, «cáncer», resulta de la mala conducta de los genes. Los genes mutantes específicos que están relacionados con el crecimiento celular pueden bloquearse en la posición «on». Estas mutaciones pueden identificarse mediante secuenciación génica. Se han identificado más de 50 genes que funcionan mal en el cáncer de próstata. El análisis genético del tejido tumoral muestra que en la célula cancerosa promedio se encuentran mutados unos cuatro genes. Sin embargo, la cantidad de genes defectuosos detectados puede variar de tan solo uno a más de 10.

Tan emocionante como suena la promesa de este tipo de selección «inteligente», todavía hay una serie de desafíos que superar. La secuenciación de genes puede identificar consistentemente los genes que funcionan mal por nombre, pero no siempre la función real del gen. Cuando conocemos la función, con frecuencia no tenemos un medicamento específico para contrarrestar el problema que crea el gen. Incluso cuando existe un medicamento activo para tratar un gen que funciona mal en otro tipo de cáncer, no hay garantía de que su administración también sea efectiva en el cáncer de próstata. Por ejemplo, se cree que Mekinist es eficaz para contrarrestar el mal comportamiento de un gen llamado GNAS en pacientes con melanoma. Sin embargo, hasta el momento, no tenemos datos que demuestren que Mekinist será eficaz para pacientes con cáncer de próstata con GNAS.

Métodos de prueba genética

Realmente intentamos obtener células cancerosas para pruebas genéticas en Bill a través de una biopsia ósea dirigida por exploración. Desafortunadamente, la biopsia no tuvo éxito porque no se obtuvieron células tumorales viables. Nuestra experiencia con la biopsia para obtener células tumorales del hueso para pruebas genéticas en pacientes con cáncer de próstata solo ha tenido éxito en aproximadamente la mitad de los pacientes en los que hemos intentado realizar una biopsia. Hasta hace poco, la biopsia ósea era la única forma de acceder al material genético en las células tumorales. Sin embargo, la biopsia ósea es engorrosa e incómoda y requiere una aguja de gran calibre. Afortunadamente, la tecnología continúa progresando a un ritmo cada vez más acelerado. El último avance es el descubrimiento de que el ADN tumoral liberado en la sangre por las células cancerosas moribundas se puede detectar y analizar con un análisis de sangre.

Analizar el ADN de la sangre es mucho más fácil que hacer una biopsia ósea. Además del factor de conveniencia, el ADN en la sangre es un compuesto de ADN liberado de todos los tumores en todo el cuerpo. El material genético derivado de la biopsia de un solo tumor a menudo no contará toda la historia porque el cáncer es tan genéticamente inestable que diferentes sitios de cáncer del mismo paciente pueden ser genéticamente diferentes.

El análisis de sangre para ADN tumoral ahora está disponible comercialmente. La compañía que realiza el ensayo se llama Guardant Health . Llaman a su análisis de sangre que analiza los genes del cáncer Guardant360. El ensayo evalúa 70 de las mutaciones más comunes observadas en el cáncer. Se han realizado estudios para evaluar si los genes anormales detectados en la sangre coinciden con los genes anormales detectados por una biopsia tumoral tradicional en el mismo paciente. El análisis de sangre parece funcionar extremadamente bien.

Después de que se detecta un gen anormal

Así que volvamos a nuestro tema principal de usar información derivada genéticamente para seleccionar tratamientos contra el cáncer fuera de etiqueta en hombres con cáncer de próstata que hayan agotado sus opciones de tratamiento aprobadas por la FDA. Cuando se detecta un gen anormal, existen básicamente cuatro resultados posibles:

  1. Ninguna terapia conocida está asociada con este gen de cáncer anormal en particular.
  2. Existe un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer de próstata disponible para este gen específico
  3. Existe un tratamiento aprobado por la FDA que funciona para otro tipo de cáncer (pulmón, riñón, melanoma, etc.) que puede tener actividad anticancerígena en el cáncer de próstata con esta anormalidad genética específica.
  4. Se están evaluando nuevos agentes para esta anormalidad genética específica en ensayos clínicos, ya sea en cáncer de próstata u otro tipo de cáncer. Los pacientes que tienen este tipo de mutación pueden ser más propensos a responder a este agente en particular considerando el modo de acción conocido del agente.

Haciendo referencia a lo anterior en términos prácticos, los dos primeros resultados no serán de mucha ayuda para los pacientes. Específicamente, con respecto al segundo resultado, la mayoría de los pacientes que se someten a pruebas genéticas para el cáncer de próstata ya han agotado las opciones de tratamiento aprobadas por la FDA relacionadas con el cáncer de próstata . Los resultados tercero y cuarto son los que pueden apuntar a un tipo de terapia que de otro modo se perdería en el contexto de la multitud de opciones fuera de etiqueta a considerar.

Es lamentable que el perfil genético de Bill nunca se pueda obtener a pesar de nuestros mejores esfuerzos. El impacto de Mekinist en su longevidad y calidad de vida fue realmente estupendo. En este punto, no sabemos si su excelente respuesta se produjo debido a un mal funcionamiento de GNAS, otro gen o una combinación específica de genes. Sin embargo, ahora con el fácil acceso a la información genética a través de análisis de sangre con Guardant360, podremos saber qué tratamientos pueden inducir una respuesta al cáncer según el perfil genético específico de cada paciente.

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