Avances de investigación en fibrosis pulmonar idiopática (FPI)

La fibrosis pulmonar idiopática ( FPI ) es un tipo de enfermedad pulmonar crónica que causa una disnea que empeora progresivamente (dificultad para respirar). Las personas con FPI también pueden experimentar tos seca y persistente, fatiga progresiva o pérdida de peso inexplicable y, a menudo, muerte prematura.

La FPI es una enfermedad poco común, pero no se considera rara. Se estima que alrededor de 15,000 personas mueren de FPI cada año en los Estados Unidos. Afecta a los hombres con más frecuencia que a las mujeres, a los fumadores con más frecuencia que a los no fumadores y, por lo general, a las personas mayores de 50 años.

La causa de la FPI no se ha resuelto por completo («idiopática» significa «de causa desconocida»), y no hay cura para ello. Sin embargo, se está realizando una gran cantidad de investigación para comprender esta afección y desarrollar tratamientos efectivos para la FPI . El pronóstico para las personas con FPI ya ha mejorado sustancialmente en los últimos años.

Se están desarrollando varios enfoques nuevos para tratar la FPI, y algunos ya están en ensayos clínicos. Es demasiado pronto para decir con certeza que un avance en el tratamiento está a la vuelta de la esquina, pero hay muchas más razones para el optimismo que hace poco tiempo.

Nuestra comprensión evolutiva de IPF

La FPI es causada por una fibrosis anormal (cicatrización) del tejido pulmonar. En IPF, las delicadas células de los alvéolos (sacos de aire) se reemplazan gradualmente por gruesas células fibróticas que no pueden realizar el intercambio de gases. Como resultado, se interrumpe la función principal de los pulmones: intercambiar gases, permitir que el oxígeno del aire ingrese al torrente sanguíneo y el dióxido de carbono salga del torrente sanguíneo. El empeoramiento gradual de la capacidad de llevar suficiente oxígeno al torrente sanguíneo es lo que causa la mayoría de los síntomas de la FPI.

Durante muchos años, la teoría de trabajo sobre la causa de la FPI se basó en la inflamación. Es decir, se pensaba que algo causaba inflamación del tejido pulmonar y provocaba cicatrices excesivas. Por lo tanto, las primeras formas de tratamiento para la FPI estaban destinadas principalmente a prevenir o retrasar el proceso inflamatorio. Dichos tratamientos han incluido esteroides , metotrexato y ciclosporina . En su mayor parte, estos tratamientos fueron solo mínimamente efectivos (si es que lo hicieron) y tuvieron efectos secundarios significativos.

Al explicar la causa de la FPI, los investigadores de hoy han desviado su atención de un proceso teórico de activación inflamatoria y hacia lo que ahora se cree que es un proceso de curación anormal del tejido pulmonar en personas con esta afección. Es decir, el problema principal que causa la FPI puede no ser un daño tisular excesivo, sino una curación anormal del daño tisular (posiblemente incluso normal). Con esta curación anormal, se produce una fibrosis excesiva, que conduce a un daño pulmonar permanente.

La curación normal del tejido pulmonar resulta ser un proceso increíblemente complejo, que involucra la interacción de varios tipos de células y numerosos factores de crecimiento, citocinas y otras moléculas. Ahora se cree que la fibrosis excesiva en la FPI está relacionada con un desequilibrio entre estos diversos factores durante el proceso de curación. De hecho, se han identificado varias citocinas específicas y factores de crecimiento que se cree que juegan un papel importante en la estimulación de la fibrosis pulmonar excesiva.

Estas moléculas son ahora el objetivo de una extensa investigación, y se están desarrollando y probando varios medicamentos en el intento de restaurar un proceso de curación más normal en personas con FPI. Hasta ahora, esta investigación ha llevado a algunos éxitos y varios fracasos, pero los éxitos han sido muy alentadores, e incluso los fracasos han avanzado nuestro conocimiento sobre IPF.

Éxitos hasta ahora

En 2014, la FDA aprobó dos nuevos medicamentos para el tratamiento de IPF , nintendanib (Ofev) y pirfenidona (Esbriet). Estos medicamentos funcionan bloqueando los receptores de tirosina quinasas, moléculas que controlan varios factores de crecimiento para la fibrosis. Se ha demostrado que ambas drogas reducen significativamente la progresión de la FPI.

Desafortunadamente, las personas pueden responder mejor a uno u otro de estos dos medicamentos, y en este momento no hay una manera fácil de saber qué medicamento puede ser mejor para cada persona. Sin embargo, una prueba prometedora puede estar en el horizonte para predecir la respuesta de un individuo a estos dos medicamentos. (Más sobre esto a continuación).

Además, ahora se ha reconocido que muchas personas con FPI (hasta el 90 por ciento) tienen enfermedad por reflujo gastroesphageal (ERGE) que puede ser tan mínima que no se dan cuenta. Sin embargo, el «microrreflujo» crónico puede ser un factor que desencadena un daño menor en el tejido pulmonar, y en personas que tienen un proceso anormal de curación pulmonar, puede producirse una fibrosis excesiva.

Pequeños ensayos aleatorios han sugerido que las personas con FPI que reciben tratamiento para la ERGE pueden experimentar una progresión significativamente más lenta de su FPI. Si bien se necesitan ensayos clínicos más grandes y de más largo plazo, algunos expertos creen que el tratamiento «de rutina» para la ERGE ya es una buena idea en las personas que tienen IPF.

Posibles éxitos futuros

Prueba genética

Se sabe que muchas personas que desarrollan IPF tienen una predisposición genética a esta afección. Se está realizando una investigación activa para comparar los marcadores genéticos en el tejido pulmonar normal con los marcadores genéticos en el tejido pulmonar de las personas con FPI. Ya se han identificado varias diferencias genéticas en los tejidos de IPF. Estos marcadores genéticos proporcionan a los investigadores objetivos específicos para el desarrollo de fármacos en el tratamiento de la FPI. En unos pocos años, es probable que los medicamentos específicamente «adaptados» para tratar la FPI lleguen a la etapa de ensayo clínico.

Drogas siendo probadas

Mientras esperamos una terapia farmacológica específica y dirigida, mientras tanto ya se están probando algunas drogas prometedoras:

  • Imatinib: Imatinib es otro inhibidor de la tirosina quinasa, similar al nintendanib.
  • FG-3019: este medicamento es un anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento del tejido conectivo y está diseñado para limitar la fibrosis.
  • Talidomida: se ha demostrado que este medicamento reduce la fibrosis pulmonar en modelos animales y se está probando en pacientes con FPI.

Pulmosferas

Investigadores de la Universidad de Alabama han descrito una nueva técnica en la que ensamblan «pulsferas», esferas pequeñas hechas de tejido de un pulmón de una persona con FPI, y exponen las pulmosferas a los medicamentos anti-FPI nintendanib y pirfenidona. A partir de estas pruebas, creen que pueden determinar de antemano si es probable que el paciente responda favorablemente a uno o ambos medicamentos. Si la experiencia inicial con pulmosferas se confirma con pruebas adicionales, esto eventualmente puede estar disponible como un método estándar para probar previamente varios regímenes de medicamentos en personas con FPI.

Consejos

La FPI es una afección pulmonar muy grave y puede ser devastador obtener este diagnóstico. De hecho, es probable que una persona con IPF que realiza una búsqueda en Google sobre esta afección se deprima extremadamente. Sin embargo, en los últimos años se ha avanzado mucho en el tratamiento de la FPI. Ya se han aprobado dos nuevos medicamentos efectivos para su tratamiento, se están probando varios agentes nuevos en ensayos clínicos, y la investigación dirigida promete ofrecer nuevas opciones de tratamiento pronto.

Si usted o un ser querido con IPF está interesado en ser considerado para un ensayo clínico con uno de los nuevos medicamentos, puede encontrar información sobre ensayos clínicos en curso en clinictrials.gov .

Fuentes

  • Hershcovici T, Jha LK, Johnson T, et al. Systematic review: the relationship between interstitial lung diseases and gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:1295.
  • Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:e3.
  • Surolia R, Li FJ, Wang Z, et al. 3D Pulmospheres Serve As A Personalized and Predictive Multicellular Model for Assessment of Antifibrotic Drugs. JCI Insight 2017.; 2(2): e91377.
  • Xu Y, Mizuno T, Sridharan A, et al. Single-cell RNA Sequencing Identifies Diverse Roles of Eitheiial Cells in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. JCI Insight. 2017; 1(20): e 90558.

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